Das Coronavirus SARS-CoV-2 verändert sich durch Mutationen ständig – und untergräbt damit unser Immunsystem. Die derzeit weltweit zirkulierende Omicron-Variante hat ihre Rezeptorbindungsstelle so stark verändert, dass viele Antikörper, die unser Immunsystem durch Infektion oder Impfung bildet, nicht mehr passen. Dadurch nehmen Reinfektionen zu und Impfstoffe und Antikörperpräparate gegen Covid-19 sind nur teilweise wirksam.
Neue Anti-Coronavirus-Antikörper
Doch jetzt könnte es ein Heilmittel geben: Ein Team um Sai Luo von der Harvard Medical School in Boston hat einen Antikörper identifiziert, der alle gängigen Varianten von SARS-CoV-2 neutralisieren kann. Es wurde mit Hilfe von Mäusen entwickelt, die durch genetische Manipulation menschliche Immunzellen entwickeln. Das Team veränderte das Erbgut der Maus so, dass die Tiere besonders viele verschiedene menschliche B-Zellen entwickelten – die Zellen, die die Antikörper bilden. Luo und sein Team injizierten den Mäusen dann zweimal im Abstand von vier Wochen das Spike-Protein des Wuhan-Stamms von SARS-CoV-2 oder Nanopartikel, die nur seine Bindungsstelle enthielten. Als Ergebnis produzierte das humanisierte Immunsystem der Mäuse neun verschiedene Antikörperstämme gegen das Coronavirus. Um festzustellen, wie gut diese Abwehrproteine gegen die verschiedenen Varianten des Virus wirken, führten die Forscher anschließend Neutralisationstests mit einem monoklonalen Antikörper aus jeder Linie durch.
Starke Wirkung gegen alle Varianten des Virus
Das Ergebnis: Einer dieser Antikörper, SP1-77, erwies sich als besonders wirksam: „SP1-77 neutralisierte sehr potent alle bisher bekannten SARS-CoV-2-Varianten, einschließlich der Mikron-Subvarianten BA.1, BA.2, BA neu aufgetaucht .3, BA.4/5 und BA.2.12.1“, berichten Luo und Kollegen. Diese effektive Wirkung wurde in drei verschiedenen Arten von Neutralisationstests nachgewiesen. Der SP1-77-Antikörper heftet sich an eine Stelle des viralen Spike-Proteins, die nicht von Mutationen betroffen ist – und neutralisiert daher alle Varianten von SARS-CoV-2. © Luo et al./Science Immunology, CC-by 4.0 Um herauszufinden, warum dieser spezielle Antikörper so stark ist, untersuchten die Forscher mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie seine Bindung an das Spike-Protein von SARS-CoV-2. Es zeigte sich, dass SP1-77 nicht wie die meisten anderen Antikörper an die Rezeptorbindungsstelle des Coronavirus bindet. „Strukturanalysen bestätigten, dass der Antikörper auf der Seite bindet, die der ACE2-Bindungsstelle gegenüberliegt“, schreibt das Team.
Die Virusmembranfusion wurde blockiert
Genau das könnte die breite Wirkung des neuen Antikörpers gegen alle bekannten Varianten des Coronavirus erklären: „Die meisten Mutationen von SARS-CoV-2 befinden sich außerhalb der Anheftungsstelle von SP1-77“, erklären Luo und seine Kollegen. Dies macht diesen Antikörper stark gegen mutationsbedingte Veränderungen. Da die Mutationen in der neu entstandenen omicron 2.75-Variante auch außerhalb der SP1-77-Bindungsdomäne liegen, ist das Team zuversichtlich, dass dieser Antikörper auch gegen diese neue Variante wirksam sein wird. Aber wie blockiert der Antikörper die Virusinfektion? Genauere Analysen ergaben, dass SP1-77 das Virus nicht daran hindert, sich an den ACE2-Rezeptor auf der Zelloberfläche anzuheften. Im Gegenzug verhindert es jedoch, dass die äußere Membran des Virus mit der Zellmembran verschmelzt – ein wesentlicher Schritt für das Eindringen des Virus in die Zelle. Das Coronavirus kann sich also an menschliche Zellen anheften, aber nicht ins Innere eindringen. Der neue Antikörper SP1-77 setzt also an einem Punkt an, der zuvor von keinem therapeutischen oder Impfstoff-Antikörper genutzt wurde, wie die Wissenschaftler erklären.
Neue Behandlungsmöglichkeit und allgemein wirksame Impfstoffe
Laut Luo und seinem Team könnte dieser Antikörper neue Möglichkeiten für die Behandlung von Covid-19 eröffnen. „Wenn diese breite und potente Wirkung gegen SARS-CoV-2-Varianten auch in vivo bestätigt wird, dann hat sie therapeutisches Potenzial gegen aktuelle und aufkommende besorgniserregende Varianten“, berichten die Forscher. Der neue Antikörper könnte dann Patienten mit schwerer Erkrankung alleine oder in einem Cocktail mit anderen monoklonalen Antikörpern verabreicht werden. Gleichzeitig liefert der neue Antikörper auch wertvolle Hinweise darauf, wo zukünftige Impfstoffe ansetzen könnten: „Der nicht-traditionelle Neutralisationsmechanismus von SP1-77 könnte die Entwicklung neuer Impfstrategien anregen, die einen breiteren Schutz gegen BA.5 und andere Viren bieten Varianten”, erklären Luo und Kollegen. Allerdings muss der Antikörper zunächst in weiteren Tierversuchen auf seine Wirksamkeit getestet werden. (Science Immunology, 2022; doi:10.1126/sciimmunol.add5446) Quelle: Bostoner Kinderkrankenhaus 15. August 2022 – Nadja Podbregar
